Makale incelemesi: Gautret’in Hidroksiklorokin Makalesi’nin Düşündürdükleri

Bundan iki ay kadar önce yaşantımız değişti.  Şimdiye dek filmlerde seyrettiğimiz salgın senaryoları COVID salgınını takiben tüm gerçekliği ile hepimizin hayatının parçası oluverdi. Bu virüsü şimdiye dek bilmediğimiz için doğal olarak tedavisini de bilmiyoruz. Dünyanın her bir köşesinde sayısız bilim insanı bu hastalığa karşı tedavi geliştirmek, hastalananların iyileşmesini sağlayacak ilaçlar bulmak, sağlıklı insanların bu virüsü kapmalarını önleyecek aşı bulmak için birbirleriyle yarışıyor.

İçinde bulunduğumuz akut salgın durumu ve hastanede ciddi komplikasyonlarla yatan pek çok hastanın olması, standart bilimsel araştırma metodolojisinden  biraz daha farklı yöntemlerin devreye girmesine neden oluyor. Zamana karşı bir yarışın olmadığı zamanlarda yapılan ilaç geliştirme çalışmalarından çok daha hızlı davranmak zorunda buluyoruz kendimizi. Normalde ilaç etkinliklerini ölçmek için kullanılan çift körlü, kontrol gruplu özenli deneyler, elimizde tedavi alternatifi olmayan kritik durumdaki hastaları ikiye ayırıp bir grubu kontrol grubu yapmamızı ve onları pozitif etkisi olabilecek bir ilaçtan sistematik olma adına mahrum etmemizi etik ve vicdani olarak engelliyor. 

COVID ve alakalı her tür araştırmanın bu denli gündemde olmasının hem iyi hem kötü sonuçları var. Önce iyi olanından başlayalım: bu aciliyet sayesinde tüm dünyanın elbirliği ile çalışıp bu hastalığa çare bulmak için işbirliği yaptığını görüyoruz. Pek çok bilim insanı, hastane ve hekim çalıştığı verileri kullanıma açıyor, uluslararası işbirliği ile çok sayıda çalışma yapılıyor. 

İşin negatif tarafında gelince…

En başta bu durumun getirdiği sıcak gündemi kullanıp popülerliğe soyunan pek çok kişi ve kurum görüyoruz. COVID ile ilgili bir şeylerle uğraşmak, hatta sırf yorum yapmak bile popülerliğe açılan bir kapı. Hiç ehli olmadığı halde muhtelif ortamlarda yorum yapmak, sansasyonel söylemlerde bulunmak son günlerde moda oldu. Daha önce adı sanı duyulmamış, ne tıp, ne enfeksiyon hastalıkları, ne epidemiyoloji hakkında hiçbir bilgi ve birikimi olmayan pek çok “COVID kanaat önderi” türedi. TV ve muhtelif röportajlarda alakasız pek çok kişinin bu konuda fikrinin alındığını, yapılan asılsız ve saçma beyanlardan dolayı ortaya çıkan yanlış bilgi ve önerilerin dalga dalga yayıldığını gözledik. Sadece popüler ve sosyal medyada değil, akademik yayınlarda da maalesef benzer durum söz konusu. COVID dalgasına kapılıp hızla yazılan özensiz bilimsel makaleler düzgün hakem görüşünü beklemeden gene aynı hızla yayınlanıyor, çok az örnek ve sallapati metodoloji ile yayınlanmış veya ön baskısı paylaşılmış makalelerden yola çıkarak insanlara uygulanan tıbbi tedaviler şekilleniyor. Bir bakıyorsunuz bütün dünya bugün bir maddeye ümit bağlamış, dünyadaki belli başlı tedavi protokolleri bu tip birkaç denekli makalelerden yola çıkarak düzenlenmiş. Aradan üç gün geçiyor, bu defa ilk makalelerin faydasız, hatta daha da fenası zararlı olduğuna yönelik yayınlar kaplıyor ortalığı.

İçinde bulunduğumuz çok hızlı değişen bu süreçte bir an önce bir çözüm bulma arayışında olduğumuz için önümüze gelen her haber ve duyuruya gereken eleştirel bakış açısı ile bakmayı ihmal ederek hızlı değerlendiriyor ve bazen de aynı hızla ikna oluyoruz. 

Yalansavar’da daha önce sıkça bilimsel makalelerden, bunların nasıl kullanıldığından, makalelere ait şeffaflığın ve açık veri paylaşımının öneminden bahsetmiştik.  Bir diğer değinmek istediğimiz konu ise bilimsel makalelerin okurken nasıl irdeleneceği idi. Bu oldukça karmaşık ve pratikle kazanılacak bir yeti. Amacımız da bu konuya basit makalelerle başlamak idi. Ancak yaşağımız pandemi nedeniyle şu an pek çok makalenin hızla basıldığını, ve bazen de yeterli irdeleme olmaksızın körü körüne önerilerinin uygulandığını gözlüyoruz. Durumun vehameti ve aciliyeti nedeniyle biraz teknik de olsa bu incelemeye gündemde en çok konuşulan COVID makalelerinden biri ile başlamak istedik.

İrdelemesini paylaşacağımız makale Fransa’da Didier Raoult’un yönetimindeki bir laboratuvarda çalışan Dr. Philip Gautret ve arkadaşlarının yazdığı, çok ses getiren ve pek çok ülkede COVID tedavi protokollerinin belirlenmesinde etkili olmuş meşhur makalesi:“COVID-19 tedavisinde Hidroksiklorokin ve azitromisinin rolü: açık-etiketli, randomize edilmemiş kilinik deneme sonuçları.”   Anımsayacaksınız, bu makalede bahsedilen tedavi önerisi Trump’dan ülkemizde Zülfü Livaneli’ye dek pek çok kimse tarafından gündeme getirilmişti. Son zamanlarda yapılan takip çalışmalarında ise bu tedavi ile ilgili ciddi şüpheler ve azımsanmayacak yan etkiler olduğu tartışılıyor.

Bu makaleyi inceleyen kişi akademik etik çevrelerinde oldukça tanınan Dr. Elisabeth Bik. Dr. Bik, Uthrecht Üniversitesi’nde doktorasını bitirdikten sonra bir süre Hollanda’da aynı üniversitede ve akabinde Dutch Ulusal Sağlık Enstitüsü’nde muhtelif araştırmalar yapmış, ardından da Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesinde David Relman’ın laboratuvarında 15 yıl boyunca insan ve memeli mikrobiyomları üzerine çalışmış. 2019 yılından beri de mikrobiyom ve akademik etik üzerine danışmanlık yapıyor. Ayrıca sıklıkla bilimsel makalelerdeki intihal ve manipüle edilmiş görselleri ortaya çıkarıyor ve bunları Science Integrity Digest adlı blogunda uzun uzadıya inceliyor.

Aşağıda, Dr. Bik’in blogunda yayınladığı inceleme yazısının Türkçe’sini Yalansavar okurları için sunuyoruz. Bu çeviriyi şahsen de tanıma şansına eriştiğim sevgili Dr. Elisabeth Bik’in izniyle yayınlıyoruz. Makalenin orijinaline buradan ulaşabilirsiniz.

Sevgili Dr. Elisabeth Bik’e bir kez daha bize bu makaleyi çevirme ve yayınlama izni verdiği için teşekkür ediyoruz.

****

Gautret ve arkadaşları tarafından yazılan “COVID-19 Enfeksiyonu Tedavisinde Hidroksiklorokin ve Azitromisin’in Yeri” makalesinin düşündürdükleri 

Son günlerde Fransa’nın Marsilya şehrindeki bir enfeksiyon hastalıkları uzmanı olan Didier Raoult’un laboratuvarından yayınlanan güncel bir makale hakkında oldukça heyecanlananlar oldu, hatta ABD başkanı bile bu konuda tivit attı. Bu çalışma bize bazı umut kırıntıları verse de, makale ile ilgili bazı ciddi sıkıntılar mevcut.

Gautret ve arkadaşlarının yazdığı bu makale ilk olarak 16 Mart 2020 tarihinde medRxiv’de ön-baskı olarak yayınlandı. “Ön-baskı”, bir makalenin henüz makaleyi yazanlar dışındaki uzmanlar tarafından incelenmemiş ilk taslak haline deniyor. COVID-19 salgını çok ciddi ve tedavi opsiyonları da çok sınırlı olduğu için yazarların bu küçük çalışmaya ait makalelerini bir an önce yayınlatmak istemeleri gayet mantıklı. Hakem denetimi genelde haftalar hatta aylar sürebilir, o nedenle sonuçları alır almaz makaleyi paylaşmaları aslında iyi bir şey.

Ön baskının internette belirdiği gün olan 16 Mart tarihinde aynı metin International Journal of Antimicrobial Agents isimli yayına gönderilmiş ve bir gün sonra yayın tarafından kabul edilerek internet üzerinde 20 Mart tarihinde yayınlanmış. Bu durum, makalenin hakem denetiminin 24 saat gibi kısa bir zamanda tamamlandığını gösteriyor ki bu inanılmaz derecede hızlı bir süreç.

Makalenin özeti:

Bu makalede,Marsilya, Nice, Avignon ve Briançon (tamamı Güney Fransa’da) olan hastanelere yatırılmış 42 COVID-19 hastası yer alıyor.Bunlardan 16 adedi normal bakım alırken (kontrol grubu), 26 adedi Hidroksiklorokin (HQ)  tedavisi almış. Hidroksiklorokin, normalde lupus ve romatoid artrit gibi hastalıkların tedavisinde kullanılan ve bir sıtma ilacı olan Klorokin ile yakın akraba olan bir ilaç.

HQ ile tedavi edilen hastalardan 20 tanesi çalışmayı tamamladı. Bunlardan 6 tanesi HQ’e ilaveten Azitromisin denilen bir antibiyotik de aldı. Altı günlük bu çalışma boyunca hastalarda COVID-19 virüsünün varlığı PCR testi ile kontrol edildi. Altıncı gün sonunda, 16 kontrol grubu hastalarının çoğunda, HQ ile tedavi edilen 14 hastanın yarısında PCR testi pozitif bulunurken, HQ+AZ ile tedavi edilen 6 hastanın hiç birinde PCR pozitif çıkmadı. Bu çalışmadan çıkan sonuç HQ tedavisinin, daha da önemlisi HQ+AZ tedavisinin COVID-19 enfeksiyonunu tedavi etmede çok etkili olduğu yönündeydi.

Gautret et al., 2020 makalesinden alınan bir şekil: COVID-19 vakalarındaki PCR pozitifliğini üç farklı hasta grubunda karşılaştırmalı gösteriyor. Yeşil çizgiye göre HQ+AZ ile tedavi edilen 6 hastanın PCR testi 6. Günde negatifti. Her bir gruptaki hasta sayısını gösteren kırmızı rakamlar Elisabeth Bik tarafından eklenmiştir.

 

Bu makale inanılmaz bir dikkat çekti çünkü hidroksiklorokin ile tedavi olan küçük bir COVID-19 hasta grubuna dair çok iç açıcı sonuçlar rapor etmişti. Bu, şu an elimizde net tedavisi olmayan küresel bir pandeminin göbeğindeyken hepimiz için çok önemli bir haber idi, makalenin bu denli hızlı yayınlanmasının da nedeni buydu.

Ancak ne yazık ki bu makalede verilerin ne şekilde kullanıldığı ve hakem denetiminin nasıl yapıldığı ile ilgili çok ciddi potansiyel problemler mevcut. Bu konudaki tartışma halen PubPeer sitesinde devam ediyor. Bu yazıyı yazdığım 24 Mart tarihinde ön baskı versiyonunda 40 yorum, yayınlanmış versiyonda da 3 yorum mevcut. Gelin bu makaleye biraz daha yakından bakalım ve gördüğümüz problemlerden bahsedelim. (Bu metinin çok büyük bir kısmı daha önce tarafımdan PubPeer ve Twitter’da paylaşılmıştır.)

Etik Sorunlar:

Bu çalışmada, COVID-19 hastaları sıtma parazitini öldürmek için kullanılan bir ilaçla tedavi edildiler. Bu tip çalışmalar, yani hastaların aslında çalışmadaki hastalık için değil bir başka hastalık için onaylanmış bir ilacı kullandıkları çalışmalarda, çalışma öncesinde etik kurul ve ilaç güvenliği komitelerinden ön izin alınması gerekir.

Bu tedavi protokolü, Fransız Ulusal İlaç Güvenlik Kurulu tarafından 5 Mart 2020 tarihinde onaylanmış. Makale, hastaların 14 gün boyunca izlendiğini söylüyor ve 16 Mart tarihinde yayınlanması için başvurulmuş. Aşağıdaki ekran görüntüsüne bakın.

Peki 14 günlük bir çalışma 6 Mart ile 16 Mart arasındaki 10 güne nasıl sığabilir? Yazarlar bu çalışmaya etik kurul onayını beklemeden mi başladılar? Burada doğru olmayan bir şeyler var sanki.

Tuhaf bir şekilde, makale içindeki metin hastaların 14 gün boyunca takip edildiğini yazıyor olmasına rağmen makale ekindeki tablo ve şekillerde sadece 6 günlük veri mevcut. Belki de etik kurul onay sürecine uyuldu, ama bu metodoloji kısmında net olarak açıklanmamış.

Planlarda değişiklik:

Avrupa Topluluğu Klinik Deney Kayıtları sayfasında, söz konusu makalede PCR verilerinin 1.Gün, 4. Gün, 7. Gün ve 14.Gün inceleneceği yazılı. Ancak makalenin aslına bakarsak yapılan plandan farklı olarak  6. Gün verileri mevcut. Yazarlar 7. Gün’e ilişkin verileri neden paylaşmadılar? 7. Günkü veriler o kadar iyi değil miydi?

Karıştırıcı faktörler (Confounding Factors):

İdeal bir klinik deneyde, kontrol grubu ile tedavi grubu birbirine mümkün olduğunca benzer olmalıdır. Hasta gruplarının yakın yaş ve cinsiyet oranlarına sahip olması, çalışmanın başlangıcında aynı derecede hasta olmaları, ve çalışma sırasında da aynı şekilde incelenmeleri gerekir. İki grup arasındaki tek temel fark hastaların test edilecek tedaviyi alıp almadıkları olmalıdır.

Oysa bu çalışmada, kontrol ve tedavi gruplarının birbirinden oldukça farklı olduğunu görüyoruz. Bilim insanları bunlara “karıştırıcı değişkenler” (confounding variables) der: Yani iki hasta grubu arasında uygulanan tedavinin haricindeki, kontrol ve tedavi grubu hastaların iyileşme süreçlerinin farklı olmasına neden olabilecek diğer değişkenler.

Hastalar bu çalışmaya farklı merkezler tarafından dahil edilmişler, ancak makaleden hangi hastaların hangi hastaneden olduğunu anlamak mümkün değil. HQ ile tedavi edilen hastaların tamamı Marsilya’dan, oysa kontrol grubunun bir kısmı Marsilya’dan, diğerleri farklı merkezlerden. Bu durumda, hastanelerde yapılan tedavilerin, hasta koğuşlarının planlarından tutun da mevcut çalışan sayılarına ya da enfeksiyon kontrol rutinlerine dek farklı olabileceğini hayal etmek çok zor değil. Kontrol grubu ve tedavi edilen hastaların hangi hastaneden olduğunu anlamak mümkün değil. Oysa bu bilgiler tablo S1’e eklenmeliydi.

Gautret et al. makalesinden Tablo 1 (Tablo S1) Gautret et al. Renkli kutucuklar Elisabeth Bik tarafından eklenmiştir.

Bu makalede kontrol ve tedavi grubu hastalar randomize de edilmemiş, ki bu tip bir çalışmada yapılan rutin bir şeydir. Bazı hastalar tedavi grubuna alınırken bazılarının kontrol grubu olmasına karar verilmiş. Bu tip bir uygulama pek çok farklı yanlılık nedeni olabilir: Araştırmacılar daha ağır hastaları özellikle seçebilirler, ya da uzun süredir hasta olanlar farklı gruplara özellikle seçilebilir. Ne yazık ki makalenin başyazarı Didier Raoult randomize kontrollü deneylere inanmayan biri.

Kontrol grubundaki bazı hastaların yaşlarının oldukça genç olduğu dikkati çekerken (10-20 yaş aralığında), tedavi grubundaki hastaların tamamının yaşı 25 ve üzerinde. (Yukarıdaki şekildeki yeşil kutucuklara bakın.) Bu çok tuhaf çünkü makalenin kendisinde 12 ve 12 yaşından küçük hastaların bu çalışmaya dahil edilmediğini yazmışlar. Oysa 1 ve 4 numaralı kontrol grubu hastaları bu kritere uymuyor.

Bir diğer dikkat çekici nokta da hasta 6 ile 8-16 arasındaki hastaların verilerinin farklı şekilde analiz edilmiş olması.Bu hastalara ilk gün yapılan PCR test değerleri CT değeri olarak verilmemiş (CT: PCR pozitif çıktıktan sonra yapılan döngü sayısı. Bu sayı ne kadar küçükse o kadar çok virüs mevcut demek.) Onun yerine Positive/Negative ibaresi kullanılmış ki bu da bu hastalarda daha farklı bir test yapıldığının göstergesi. (Yukarıdaki ekran görüntüsünde S1 tablosunda kırmızı ile işaretli.)

Güncelleme: Bir başka karıştırıcı faktör de, HQ tedavisi almak istemeyen ya da bu ilacın verilmesi halinde onları risk altına sokacak tibbi bir sorunu olan hastaların özellikle kontrol grubuna atanması olabilir. Bu da çalışmadaki tedavi ve kontrol grubu arasındaki farkların daha da fazla olması demek.

Kayıp Altı Hasta:

Çalışma başladığında HQ ve HQ+AZ tedavi grubunda 26 hasta olmasına rağmen, makalede sadece 20 hastaya ait veriler paylaşılmış, çünkü tüm hastaları 6 günlük çalışma süresini tamamlamamışlar. Verilerinin paylaşılması için seçilen 20 hastanın verileri gerçekten de inanılmaz derecede güzel görünüyor, özellikle de iki ilacı birden alan hastalar hızla iyileşmiş gibi görünüyorlar.

Peki diğer altı hastaya ne oldu? Neden çalışmadan çıktılar? Üç tanesi yoğun bakım ünitesine kaldırılmış (bundan hastalıklarının ağırlaştığı yorumunu yapabiliriz) ve bir tanesi de ölmüş. Diğer iki hastada tedaviye devam etmeyi engelleyecek şiddette mide bulantısı olmuş ve ilacı bırakmışlar veya hastaneden ayrılmışlar (bu da iyileştiklerine ilişkin bir ipucu olabilir.) Aşağıdaki ekran görüntüsüne bakalım:

Gautret et al. makalesinin metodoloji kısmından bir alıntı. Metin üzerindeki sarı çizgiler Elisabeth Bik’e ait.

Yani aslında tedavi gören 26 hastanın 4 tanesi pek de iyileşmemiş. Tedavi ile iyi gitmek yerine durumu kötüleşen ya da ölen bu dört hastayı sadece ilaçlarını bıraktıkları gerekçesi ile çalışmadan çıkarmak biraz tuhaf görünüyor, özellikle de ölü bir hastanın ilaç alması doğal olarak epey zor olabilir. Twitter’da birkaç kişinin sarkastik olarak da belirttiği gibi:“Eğer yaptığım çalışmalarda sonucu istediğim gibi çıkmayan deneyleri ya da ölen hastaları ayıklayıp verilerimi sunuyor olsaydım benim de sonuçlarım mükemmel görünürdü.”

Problemli PCR ve sonuçları:

Yukarıda paylaştığım S1 tablosunun ekran görüntüsünden de görebileceğiniz gibi hastaların PCR sonuçları değişkenlik göstermekteydi.5 , 23 ve 31 numaralı hastalarda PCR sonuçlarının negatif çıktığı günlerin ardından PCR sonuçlarının tekrar pozitif hale geldiğini görüyoruz (koyu mavi kutucuklar). Bu günden güne farkın nedeni nedeni PCR testinin boğaz sürüntüsü yolu ile yapılması ve her gün alınan sürüntüde farklı sayıda virüsün denk gelmesi veya tesadüfen hiç virüse denk gelememek olabilir.

Kontrol grubundaki bazı hastaların ise 6. Güne ait PCR sonucu mevcut değil. Bu nedenle bu hastaların sonuçlarının 6. Güne ait sonuçlara dahil edilip edilmediğinden emin değiliz. Örneğin hasta 11 ve 12’ye bakın: Bu hastalar 4.günde pozitif çıkmalarına rağmen 5. veya 6.günde test edilmemişler. Yazarlar bu hastaların sonuçlarının PCR negatifliğine döndüğünden nasıl emin olabiliyorlar?

Makalenin yazarları, bu tedaviye bağlı iyileşmeyi boğaz sürüntüsünden alınan PCR yerine klinik belirtilerdeki iyileşmeye (ateş, akciğer fonksiyonu vb) bağlasalar çok daha iyi olurdu. Virüs hala akciğerlerde mevcut olup hasta hala çok hasta olabilir, ama boğazda virüs negatif çıkabilir. Eğer PCR’ı klinik iyileşme kriteri olarak kullanacaklardıysa da en azından PCR sonucunun iki ya da üç ardışık gün negatif çıkmasını beklemelilerdi.

Problemli Hakem Denetimi:

Bu makale 16 Mart’ta yayına gönderilmiş ve 17 Mart’ta hakem denetiminden geçerek kabul edilmiş. Bu makalenin gerçekten de hakem denetiminden 24 saat içinde geçtiğini varsayarsak, bu inanılmaz hızlı bir süreç. Ama bu sürecin bu denli hızlı yürümesinin bir nedeni olabilir.

Bu makalenin yazarlarından biri olan JM Rolain, aynı zamanda da makalenin kabul gördüğü dergi olan International Journal of Antimicrobial Agents dergisinin şef editörü. Bu aslında çok ciddi bir çıkar çatışması olarak algılanabilir, özellikle de hakem denetiminin 24 saat gibi kısa bir sürede tamamlanması da göz önüne alınacak olursa.

Bu adeta bir öğrenciye kendi ödevine not verdirmeye benziyor: Hokus pokus, öğrenci ödevinden A+ aldı!

Bu dergi, hakem denetimi geri bildirimlerini (özellikle de makalenin yazarı olmayan ya da çıktığı kurumdan çalışmayan 2-3 biliminsanı tarafından yapılan denetimleri) hakem denetiminin gerçekten de yapıldığını ispat etmek için halka açık hale getirmeli.

Elbette, viral bir salgın yeni sonuçların mümkün olduğunca hızlı bir şekilde yayınlanmasını gerektiren bir durum. O nedenle bu vakada bilimsel hakem denetimi sürecinin rutin süreçlerden daha acele olması anlaşılır bir durum. 

Ancak bu makalenin ön baskısı zaten herkesin ulaşabileceği şekilde paylaşılmıştı, o nedenle hakem deneyiminin böyle aceleye getirilmesinin makul bir açıklaması yok. Ön baskı ile ham veriler paylaşılsa ve makale çok daha dikkatli yazılıp veriler daha özenle analiz edilse ve hakem denetimli versiyonu birkaç hafta sonra yayınlansaydı daha iyi olurdu.

Bu makale hakkındaki diğer kaygılar:

Gautret et al. makalesi hakkında farklı twitter kullanıcıları ve diğer bilim insanlarının da benzer kaygıları var. Bu konuda yazılmış Twitter zincirleri ve blog yazılarını da ekte listeliyorum: 

• Oliver Hulme et al. çalışmadan çıkan 4 HQ hastasının verilerini de katarak yeni bir analiz yaptılar ve tedavi grubunun hala PCR değerlerinin daha düşük olduğunu buldular. Ön baskıları şuradan okunabilir: https://osf.io/96bce/
• Gaetan Burgio: https://twitter.com/GaetanBurgio/status/1241201751916568576
• Leonid Schneider: Kolorokin dehası Didier Raoult dünyayı COVID-19’dan kurtaracak.
• Krutika Kuppalli:  https://twitter.com/KrutikaKuppalli/status/1241457057976315904
• Nick Brown:  https://twitter.com/sTeamTraen/status/1241330562830422017 
• Andrew Lover:  https://twitter.com/AndrewALover/status/1241735899546890242
• C Drosten ile podcast kaydı (Almanca):  https://www.ndr.de/nachrichten/info/17-Coronavirus-Update-Malaria-Medikament-vorerst-kein-Hoffnungstraeger,podcastcoronavirus144.htm
• STAT news’sen Matthew Harper: https://www.statnews.com/2020/03/22/why-trump-at-odds-with-medical-experts-over-malaria-drugs-against-covid-19/

 

Kaynakça:

1. Gautret, P. C., Lagier, J. T., Parola, P. E., Hoang, V. T., Medded, L. L., Mailhe, M. M., … Raoult, D. undefined. (2020). Hydroxychloroquine and Azithromycin as a treatment of COVID-19: preliminary results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agent. doi: 10.1101/2020.03.16.20037135
2. Bik, E. (2020, March 30). Thoughts on the Gautret et al. paper about Hydroxychloroquine and Azithromycin treatment of COVID-19 infections. Retrieved from https://scienceintegritydigest.com/2020/03/24/thoughts-on-the-gautret-et-al-paper-about-hydroxychloroquine-and-azithromycin-treatment-of-covid-19-infections/